La route cahoteuse du traitement de la sclérose en plaques avec des cellules souches

Danielle a rejoint Drug Discovery News en tant que rédactrice scientifique indépendante en 2021. Elle a obtenu son doctorat de l'Université de Yale en 2017 et est actuellement chercheuse postdoctorale à Weill Cornell Medicine.

Pour certaines personnes, les attaques commencent de manière soudaine et récurrente. Pour d'autres, c'est une progression lente et lente. Malgré les progrès dans notre compréhension des causes de la sclérose en plaques (SEP), une sélection restreinte d'options de traitement est disponible pour le large éventail d'expériences des patients.

Un traitement agressif avec des médicaments immunomodulateurs au début de l'évolution de la maladie peut atténuer l'usure de la SEP en réduisant les rechutes et en ralentissant l'attaque du corps contre les cellules cérébrales. Cependant, la SEP est incurable et il existe très peu d'options de traitement pour les patients atteints de formes avancées de la maladie. Les thérapies à base de cellules souches pour la SEP sont apparues pour la première fois comme des candidats prometteurs il y a près de deux décennies, mais leur succès en clinique a été limité et l'incompréhension du public à l'égard de ces thérapies menace leur légitimité.

"Cellule souche" est un terme fourre-tout pour toute cellule qui peut se différencier en un autre type de cellule. Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) proviennent de la moelle osseuse pour reconstituer les cellules sanguines. Les chercheurs ont initialement développé une procédure appelée transplantation de CSH (HSCT), qui consiste à récolter les CSH de la moelle osseuse d'un patient, suivie d'une déplétion intense des cellules immunitaires et de la réintroduction des CSH, pour traiter les cancers du sang. Maintenant, les scientifiques étudient la HSCT pour le traitement de la SEP.

Dans la SEP, le système immunitaire attaque par erreur les cellules nerveuses du cerveau. Les chercheurs pensent qu'une défaillance du système de freinage des voies pro-inflammatoires entraîne une inflammation cérébrale. La justification de la HSCT pour la SEP est qu'elle fournit une mise au point en anéantissant le système immunitaire défectueux et en recommençant. En effet, il est prouvé qu'après l'élimination des cellules immunitaires adaptatives et innées, les CSH reconstruisent progressivement le système immunitaire (1). L'élimination des cellules immunitaires destructrices ouvre la voie à un répertoire immunitaire nouveau et amélioré, y compris les cellules T naïves, qui aident à supprimer l'activité de la maladie inflammatoire. Les preuves suggèrent que la GCSH est plus efficace pour le créneau des patients au début de l'évolution de leur maladie lorsque le système immunitaire est le plus actif, comme dans le cas de la sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) (2).

HSCT, cependant, a quelques inconvénients. La plupart des études sur les GCSH sont des études de cohorte observationnelles, et le manque d'études cliniques comparant directement la GCSH à d'autres thérapies approuvées entrave la compréhension des avantages de la procédure. Surtout, la suppression immunitaire intense inhérente à la procédure est associée à un taux de mortalité de trois à cinq pour cent (2).

Bien que cela puisse être acceptable face à des cancers mortels, il s'agit d'un risque important pour les personnes atteintes d'une maladie comme la SP. Ainsi, les cliniciens ne proposent actuellement la HSCT qu'aux personnes atteintes de SEP active lorsque les traitements disponibles ont échoué. Plusieurs études cliniques en cours, notamment les essais RAM-MS, BEAT-MS et StarMS, espèrent mettre en lumière la manière dont la HSCT se compare aux thérapies disponibles.

Au fil du temps, l'attaque soutenue du système immunitaire endommage les enveloppes protectrices de myéline des cellules nerveuses et produit des lésions. La myéline est une couche grasse d'isolation recouvrant les cellules et est responsable de la communication rapide entre les cellules nerveuses. La sclérose en plaques progressive se développe au fil du temps à la suite d'une incapacité à réparer la myéline. Alors que la HSCT résout efficacement l'inflammation, il existe peu de preuves qu'elle ralentit la progression de la maladie ou qu'elle apporte des avantages aux patients atteints de formes plus avancées de SEP.

Les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) sont des cellules souches abondantes dans la moelle osseuse et les tissus conjonctifs des organes. En plus de leurs propriétés immunosuppressives, ces diverses cellules sont multipotentes et autoréplicatives, ce qui en fait des candidats intéressants pour la réparation tissulaire. Les chercheurs espèrent que les CSM freineront l'activité immunitaire incontrôlée et stimuleront la réparation d'un seul coup.

Je serais très prudent car il s'agit d'une étude de phase 1, et faire des déclarations fortes est dangereux pour le terrain, pour la communauté, pour le patient, et surtout pour les essais de phase 2 car ils pourraient créer une mauvaise perception. – Stefano Pluchino, Université de Cambridge

Les preuves précliniques sont prometteuses. Les CSM sécrètent des facteurs qui favorisent la croissance et la survie des cellules (3,4), suppriment la prolifération des lymphocytes T (5) et inhibent la production de cytokines pro-inflammatoires (6). "Ce sont aussi des cellules très migratrices, elles ont donc tendance à rechercher une inflammation ou des zones endommagées", a déclaré Jeffrey Cohen, neurologue spécialisé dans la SEP à la Cleveland Clinic.

Bien que les CSM soient généralement sûrs et bien tolérés chez les patients atteints de SEP, "les données d'efficacité issues des essais cliniques de phase 2 sont très, très limitées", a déclaré Stefano Pluchino, neuroimmunologiste à l'Université de Cambridge.

Un grand nombre de petites études cliniques (dont beaucoup ne sont pas contrôlées) ont produit des résultats mitigés (7). Dans un essai contrôlé par placebo très médiatisé, l'étude MESEMS, les chercheurs ont soutenu l'innocuité d'une dose intraveineuse unique de CSM dérivées de la moelle osseuse chez les personnes atteintes de SEP, mais n'ont trouvé aucune preuve d'une activité lésionnelle réduite (8) . En revanche, une autre étude a révélé que les CSM réduisaient les signes d'activité de la maladie, notamment moins de lésions et amélioraient le fonctionnement moteur et cognitif, chez les patients atteints d'une maladie active (9). Les CSM perfusées directement dans le liquide céphalo-rachidien ont produit une plus grande réponse sur ces mesures de l'activité de la maladie que l'administration intraveineuse (9).

Cohen et ses collègues ont récemment publié que la personnalisation des MSC peut augmenter leurs capacités de réparation. Dans un petit essai non contrôlé de phase 2 sur des patients atteints de SEP progressive, les chercheurs ont modifié les CSM en laboratoire pour sécréter un ensemble de facteurs neurotrophiques avant de les réintroduire dans le liquide céphalo-rachidien (10). Les facteurs neurotrophiques sont des molécules qui favorisent la croissance et la survie des cellules, et les scientifiques émettent l'hypothèse que les CSM optimisées pour libérer des facteurs neurotrophiques favoriseront la réparation des cellules nerveuses endommagées. Par rapport aux mesures de base du liquide céphalo-rachidien, les chercheurs ont observé une augmentation des facteurs neuroprotecteurs et une diminution des biomarqueurs inflammatoires après un traitement avec les MSC modifiés. Dans cette étude, les scientifiques ont introduit des MSC dans la boîte de culture dans un sac mélangé de facteurs neurotrophiques. L'objectif à long terme de l'équipe est de lier des facteurs neurotrophiques spécifiques à de meilleurs résultats pour les patients.

Les dommages à la gaine de myéline protectrice entourant les cellules nerveuses et une perte de connectivité entre les cellules cérébrales dominent les phases tardives et inactives de la SEP. Il est peu probable que les MSC résolvent ces problèmes étant donné leur capacité limitée à se transformer en cellules cérébrales in vivo (11). Pour cela, un mécanicien plus spécialisé est nécessaire.

Les cellules souches neurales (NSC) s'auto-renouvellent et se différencient en cellules neurales et gliales dans le cerveau. "Dans les modèles précliniques de SEP, nous avons observé des preuves remarquables de l'effet thérapeutique des NSC, allant de ce qui était attendu à ce qui n'était pas du tout attendu", a déclaré Pluchino.

Ces résultats incluent des preuves de remyélinisation, une diminution de la formation de cicatrices gliales et une réduction de l'activation des macrophages et des microglies dans le cerveau (7, 11). "Ce sont des résultats qui sont cohérents au fil des ans, sur des laboratoires indépendants et sur les différents modèles de SEP", a déclaré Pluchino.

La capacité des NSC à se déplacer vers les zones endommagées et à favoriser la réparation structurelle et fonctionnelle en fait d'excellents candidats pour le traitement de la SEP progressive. Cependant, les préoccupations éthiques entourant une source de NSC - les cellules souches embryonnaires - ont entravé leur étude clinique dans la SEP. Les NSC inductibles (iNSC), qui sont directement induites à partir des tissus d'un patient, et les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) sont des sources alternatives de NSC actuellement à l'étude.

Il y a beaucoup de travail en cours dans ce domaine, alors j'espère que nous commencerons à voir des progrès tangibles. – Jeffrey Cohen, clinique de Cleveland

Un récent essai de phase 1 publié dans Nature Medicine a mis en évidence la faisabilité et la sécurité de la transplantation de cellules souches neurales dans le liquide céphalo-rachidien de personnes atteintes de SEP progressive (12). Des analyses supplémentaires suggèrent que les NSC augmentent les niveaux de facteurs anti-inflammatoires et neuroprotecteurs dans le liquide céphalo-rachidien. Bien que prometteur, "je serais très prudent car il s'agit d'une étude de phase 1, et faire des déclarations fortes est dangereux pour le terrain, pour la communauté, pour le patient, et surtout pour les essais de phase 2 car ils pourraient créer une mauvaise perception", a déclaré Pluchino. Malgré les preuves précliniques solides des NSC, il existe encore peu de données cliniques pour soutenir leur utilisation dans la SEP.

La thérapie par cellules souches pour la SEP n'en est encore qu'à ses balbutiements. Dans l'ensemble, les chercheurs sont confrontés à plusieurs défis techniques et complications pratiques lors de la mise en œuvre de la thérapie cellulaire. Le succès d'une thérapie par cellules souches particulière dépend du dosage, de la voie d'administration, de la source de la cellule souche et du moment de l'administration. En plus de cela, un historique de petits essais cliniques non contrôlés entrave l'évaluation des avantages de la thérapie par cellules souches par rapport aux traitements actuellement disponibles pour la SEP.

"Il y a beaucoup de travail en cours dans ce domaine, alors j'espère que nous commencerons à voir des progrès tangibles", a déclaré Cohen.

Les patients souffrant de maladies chroniques et débilitantes comme la sclérose en plaques sont naturellement impatients de voir les progrès des traitements disponibles. Dans leur recherche de traitements efficaces, les patients sont confrontés à de fausses promesses de thérapies non éprouvées avec des avantages inconnus et des risques non caractérisés.

Des cliniques de cellules souches commercialisant les remèdes miraculeux de la thérapie par cellules souches font leur apparition dans le monde entier. L'industrie a réussi à contourner la réglementation fédérale aux États-Unis en affirmant que les cellules souches, le plus souvent des MSC, sont peu manipulées et ne relèvent donc pas de la compétence de la FDA (12, 13). "C'est l'ouest sauvage, sauvage", a déclaré Pluchino.

Un suivi et des rapports laxistes par ces cliniques rendent difficile l'obtention d'une véritable estimation des dommages ou des avantages causés par cette thérapie non réglementée, mais il existe des rapports clairs d'infections, de cécité et même de décès (13). Communiquer les avantages et les risques des thérapies à base de cellules souches aux patients est de plus en plus compliqué face aux campagnes de marketing directes extrêmes sur les réseaux sociaux. "Séparer le battage médiatique de la science devient très difficile pour le public", a déclaré Cohen.

Les chercheurs sur les cellules souches placent de grands espoirs dans ces thérapies, mais ils craignent que des cliniques non réglementées n'affectent la légitimité de l'ensemble du domaine. Cohen et Pluchino comprennent le désir des patients pour de nouvelles options de traitement, mais encouragent ceux qui recherchent des thérapies à base de cellules souches à participer à des essais cliniques réglementés.

Danielle a rejoint Drug Discovery News en tant que rédactrice scientifique indépendante en 2021. Elle a obtenu son doctorat de l'Université de Yale en 2017 et est actuellement chercheuse postdoctorale à Weill Cornell Medicine.